1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Научно-техническая революция, развитие молекулярной биологии в корне изменили возможности изучения болезней сердца и сосудов. Это положение можно проиллюстрировать целой серией данных фундаментальных исследований. Остановлюсь лишь на тех из них, которые уже в ближайшие три—пять лет могут коренным образом изменить и наши представления о механизмах развития некоторых болезней сердечно-сосудистой системы, и наши возможности в плане их лечения.

Прежде всего, это расшифровка структуры и функции сердечной клетки, а также выяснение обеспечивающих ее биохимических и электрофизиологических процессов. Среди биохимических процессов, совершающихся в сердечной клетке, особый интерес представляет обмен кальция. Известно, что уровень напряжения мышц сердца, возможности их сокращения и расслабления прямо коррелируют с содержанием во внутриклеточном пространстве свободных ионов кальция. Естественно, возникло предположение, что, воздействуя на потоки кальция в клетках, можно изменять сократительную способность миокарда. Тем самым создаются предпосылки, для создания принципиально нового направления в лечении сердечной недостаточности.

В связи с этим понятен интерес к ряду средств, влияющих на структуру и функцию мембранных белков, участвующих в формировании ионных каналов, через которые проходит, в частности, ток ионов кальция. Два препарата — так называемые ионофоры кальция — оказались весьма перспективными. В эксперименте на изолированных фрагментах одного из важных компонентов сердечной клетки — саркоплазматического ретикулума ионофоры, активируя кальциевую аденозинтрифосфазу, уже в очень низких дозах увеличивали скорость аккумуляции кальция. Один из этих препаратов— антибиотик А 23 187, выделенный из бактерий streptomyces, был изучен совместно с американскими коллегами и оказался весьма эффективным как с точки зрения сокращения сердечной мышцы, так и ее расслабления. Второй препарат,— фрагмент калийзависимой аденозинтрифосфатазы. Есть основания полагать, что и он с успехом будет применен при сердечной недостаточности.

Большие перспективы для практической кардиологии открываются в связи с развертыванием электрофизиологических исследований сердечной клетки. Эти фундаментальные работы позволяют не только выяснить механизмы возникновения нарушений ритма, но и создавать новые направления в их лечении. Используя методы внутриклеточного диализа и фиксации потенциала на одиночной миокардиальной клетке, сотрудникам нашего центра удалось регистрировать натриевый ток сердечной клетки, определяющий свойства возбудимости миокардиального волокна. Эти работы, в частности, дали возможность предложить эффективные дозы нового антиаритмического препарата этмозина и активно вести поиск среди принципиально нового класса антиаритмических средств — препаратов фенотиазинового ряда.

Одним из важных вопросов практической кардиологии является изучение механизмов адаптации сердца к нагрузкам. Его возможности в этом отношении удивительны: за одну минуту сердце может увеличить мощность своей работы в пять раз.

Часто мы не видим никаких морфологических различий между сердцем, которое способно адаптироваться к нагрузкам, и сердцем, которое с ними не справляется. Между сердцем, которое после хирургического устранения порока приходит в норму, и тем, которое после вмешательства по-прежнему неспособно функционировать нормально. Отсутствие морфологических признаков недостаточности сердечной мышцы заставило предположить, что такие признаки должны существовать на молекулярном уровне, на уровне регуляции анаболических процессов в миокарде.

В эксперименте в условиях большой перегрузки сердца было обнаружено 10—20-кратное повышение тканевого содержания простагландинов у животных, сердце которых справлялось с перегрузкой, в то время как их содержание в сердце животных слабого типа практически осталось на контрольном уровне. На наш взгляд, способность резко ускорять синтез простагландинов, которые служат внутриклеточными гормонами, осуществляющими связь между воздействием на клетку гормонов крови и биосинтетическими процессами внутри клетки, может быть одним из важных критериев метаболических резервных возможностей миокарда.

Возрастание тканевой концентрации ряда простагландинов в сердце при нагрузке должно неизбежно приводить к повышению их выброса в кровь, питающую мышцу сердца. Измеряя концентрацию этих соединений на выходе из сердца в разных состояниях пациентов, например, в покое и при нагрузке, можно будет сделать, по-видимому, определенные выводы относительно метаболического резерва сердца. Значимость таких данных, как для клинической, так и для ряда областей прикладной кардиологии (например, космической), трудно переоценить.

Одним из самых распространенных и тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы является атеросклероз, осложнения которого (инфаркт миокарда, инсульт, тромбозы) составляют в настоящее время основную причину смертности лиц старше 40 лет. Вот почему Внимание исследователей многих стран мира длительное время приковано к выяснению механизмов этого заболевания и разработке новых методов профилактики и лечения.

Следует указать на приоритет российских ученых в изучении проблем патогенеза атеросклероза, в частности на работы академика Н. Н. Аничкова, который впервые показал значимость нарушения обмена липидов в механизмах атеросклеротических изменений сосудов.

Научно-технический прогресс открыл в последние годы новые перспективы в изучении проблемы атеросклероза. Сегодня не вызывает сомнений, что ее решение в значительной степени связано с изучением роли в этом процессе двух систем — особых белково-жировых комплексов (липопротеидов), содержащихся в крови, и состояния сосудистой стенки. Оказалось, что в крови человека содержатся особые белковые частицы, одни из которых осуществляют перенос холестерина из крови в мембраны различных клеток, а другие, наоборот, способствуют его удалению с мембран клеток (липопротеиды высокой плотности). Тонкий баланс между этими двумя группами веществ крови играет большую роль в отложении холестерина в стенке сосуда, то есть в развитии атеросклероза.

Естественно, с практической точки зрения важно изучить не только особенности строения и функции липопротеидов, но и те факторы, которые могут оказывать влияние на их состав. Так, например, с помощью меченого холестерина удалось показать, что при ишемической болезни сердца возможности удаления холестерина из стенки сосуда уменьшаются. Эти данные указывают на то, что при атеросклерозе меняется качество липопротеидов. Становится ясным, что развитие атеросклероза связано не только с изменением содержания определенного класса липопротеидов, но и с изменением их физико-химических свойств. Выяснение характера этих изменений и определяющих их факторов откроет перспективы для профилактики атеросклероза.

Сегодня уже ясны некоторые условия, обусловливающие изменения содержания липопротеидов определенного класса. Так, проведенные нашими сотрудниками исследования липопротеидов у коренных жителей полярных областей (чукчи), приезжих, проживших в этих районах более 10 лет, и жителей Москвы показали четкие различия у них в содержании липопротеидов высокой плотности. Наиболее высокие цифры холестерина липопротеидов высокой плотности выявлены у коренных жителей полярных областей, то есть возможности акцептировать холестерин с мембран клеток, большая устойчивость к атеросклерозу были у жителей полярных районов, чем у москвичей.

Исследования показали также, что имеется четкая связь между уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности и содержанием половых гормонов. Например, при высоком содержании тестостерона отмечались увеличенные возможности удаления холестерина с мембран клеток, что выражалось увеличением содержания холестерина, связанного с липопротеидами высокой плотности. Эти данные указывают на возможность использования половых гормонов как средства, предупреждающего развитие атеросклероза и инфаркта миокарда.

Если изменения свойств и содержания липопротеидов плазмы можно рассматривать как важнейшие факторы, способствующие возникновению атеросклероза, то сам процесс развития этого заболевания связан с изменениями клеточных элементов сосудистой стенки. Прежде всего, важно изучить состояние клеток эндотелия, которые представляют границу раздела между стенкой сосуда и плазмой и первыми реагируют на изменения концентрации и свойств липопротеидов в крови. Поскольку клетки эндотелия могут отличаться по способности захватывать разные липопротеиды, необходимо уметь измерять этот процесс в расчете на одну клетку.

Используя полученные нами флюоресцентно-меченые липопротеиды и культуру клеток эндотелия сосудов человека, мы с помощью лазерного сортировщика клеток изучали степень включения липопротеидов в различные клетки. Известно, что в норме клетки эндотелия образуют всегда только монослой и обладают способностью к контактному торможению. Оказалось, что клетки, выращенные именно в этих условиях (монослой), поглощают значительно меньше атерогенных липопротеидов низкой плотности, чем, например, клетки, выращенные в условиях, имитирующих повреждение эндотелия.

Учитывая, что основные атеросклеротические изменения стенки сосуда происходят в интиме, важно было изучить особенности именно клеток этого слоя. Оказалось, что развитие атеросклероза сопровождается изменением клеточного состава интимы. Это касалось не только его морфологических особенностей, когда на месте полигональных клеток, преобладающих в интиме нормальных сосудов, появились асимметричные клетки, но и их биохимических свойств. Так, было обнаружено, что при атеросклерозе накапливаются клетки малого размера с низким содержанием РНК. Оказалось также, что в области атеросклеротического поражения сосуда относительное количество клеток, находящихся в активных фазах клеточного цикла, ниже, чем в нормальном участке. Полученные данные на только открывают пути дальнейших исследований, но и определяют их возможную практическую значимость.

Но каким образом мы можем воздействовать на пораженные участки сосуда? Достаточно активное влияние через общие изменения гуморальный систем трудно или вообще невозможно. Хорошего эффекта можно достичь, лишь создавая местно избыток лекарственных веществ. А это крайне трудно сделать при обычных дозах препаратов, вводимых внутривенно или даже внутриартериально.

На основе фундаментальных исследований разработан новый комплекс лекарственных средств, в частности для лечения тромбозов. Речь идет об использовании иммобилизованных фибринолитических ферментов. Следует подчеркнуть, что до сих пор не было сообщений о клиническом применении этих препаратов. Как показали наблюдения, одномоментное введение иммобилизованных ферментов позволяет создавать длительную устойчивую концентрацию препарата либо в циркулирующей крови, либо в определенной области сосудистой системы. Кроме того, появляется возможность сократить общую дозу фермента, увеличить его активность и одновременно ослабить многие нежелательные побочные явления.

Существуют два возможных пути создания иммобилизованных терапевтических ферментов. Если фермент предназначен для длительной циркуляции в кровотоке или его присутствие необходимо в различных органах и тканях организма, целесообразно создание водорастворимых стабилизованных препаратов, обладающих повышенной стойкостью против различных денатурирующих воздействий и увеличенным временем циркуляции в организме. Важно снижение иммуногенности таких препаратов. Когда фермент должен присутствовать в каком-либо определенном месте организма, при терапии локальных поражений (тромб, атеросклеротическая бляшка, опухоль) следует ориентироваться на создание биосовместимых и биодеградирующих производных ферментов. Они представляют собой микрочастицы, которые с помощью стандартных приемов (катетеризации сосудов) могут быть локализованы в определенном месте и в течение заданного времени разрушаться in vivo, выделяя активное начало.

В настоящее время нами получен и изучен экспериментально ряд водорастворимых иммобилизованных ферментов и ферментов, иммобилизованных на биодеградирующих носителях ковалентной пришивкой. Это стрептокиназа, фибринолизин, инсулин, трипсин, урокиназа. Более того, удалось подучить ряд ферментов, например химотрипсин, иммобилизованный на гепарине. Такой комплекс обладает способностью не только разрушать тромб, но и длительно поддерживать высокую антикоагулянтную активность в крови. В этом году впервые в клинической практике мы с успехом применили созданный препарат иммобилизованной стрептокиназы — стрептодеказу — для лечения инфаркта миокарда и тромбозов.

Представленные данные, касающиеся создания принципиально новых направлений в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, являются лучшим доказательством роли фундаментальных исследований в решении практических проблем медицины.

Академик Е. И. ЧАЗОВ


Добавить комментарий

Защитный код
Обновить

Copyright ©, МЕДИЦИНА Научно-популярный журнал, 2012-1018. Все права защищены.